Science亮点 |母体发生炎症如何保护胎儿？_研究进展_最新资讯

在怀孕的过程中，如果母体受到了病原体入侵感染，那么，母体的免疫系统就会在不伤害胎儿的前提之下，启动免疫响应，抑制病原体复制【1，2】。而在某些情况之下，比如子宫感染，那么胚胎炎症也就不可避免，甚至会造成难产和死胎等等严重的后果【3，4，5】，在此过程中，胚胎的一型干扰素信号通路起到了至关重要的作用。在怀孕过程中，有些病菌感染，比如流感病毒感染，是经常发生的。流感病毒可以激活母体一型干扰素信号，从而可以有效抑制病毒复制，而对胎儿影响却不大【6，7，8，9】。因此，机体中应该存在这样一类保护机制，在病原体入侵时，既可以在感染部位启动干扰素信号通路，又可以避免母体的干扰素对胎儿的伤害。

近日，来自美国杜克大学的Nicholas S Heaton研究组在Science上发表题为GPER1 is required to protect fetal health from maternal inflammation的文章，发现鸟苷酸结合蛋白偶联的雌激素受体1（guanine nucleotide–binding protein–coupled estrogen receptor 1，简称GPER1）可以在母体发生炎症时，通过调控干扰素信号，有效保护胎儿。

为了研究干扰素信号通路在母体和胚胎中的不同调控机制，作者通过全基因组CRISPR-Cas9技术，以连接有干扰素报告基因的人类上皮细胞系为实验材料，筛选出可以显著下调干扰素信号的基因。GPER1，也称GPR30，就是其中之一。在怀孕过程中，雌激素水平显著升高【10，11】，所以，GPER1很可能是联系孕妇激素水平和胚胎干扰素信号的节点之一。

为了进一步验证筛选结果，作者采用GPER1特异性抑制剂G15，发现G15可以有效阻断GPER1对干扰素的抑制作用。而在过表达GPER1和加入GPER1特异性激动剂G1的情况下，干扰素水平被有效抑制。

接下来，作者研究GPER1抑制干扰素信号这一功能，主要发生在哪些器官组织中。作者提取怀孕母鼠的不同器官组织，进行以GPER1为靶标的免疫印迹实验。作者发现胚胎组织，包括胎盘中，GPER1的水平最高，而在整个胚胎中，尤其以血管附近表达量最高。上述这些结果都暗示，GPER1很有可能是区别调控母体和胎儿干扰素信号的关键分子。

为了确定GPER1的功能，作者采用怀孕母鼠感染流感病毒的模型，并在实验组注射GPER1的抑制剂G15。与对照组相比，注射了G15的实验组小鼠其流感病毒对母体的影响没有明显区别，但是，胚胎干扰素所诱导的细胞因子水平，包括CCL3和CCL5，显著上升，而干扰素自身水平变化不大。另外，与对照组相比，注射了G15并感染流感病毒的实验组母鼠，其子代小鼠的重量显著变轻，死胎概率也显著增加。作者还采用了GPER1缺陷鼠，也得到了类似的结论。

最后，为了更好的联系GPER1功能与干扰素水平之间的关系，作者在给怀孕母鼠注射RNA病毒类似物polyIC和GPER1抑制剂G15的同时，也分别加入干扰素alpha和beta型受体的中和抗体。作者发现，干扰素alpha型受体中和抗体的加入，可以有效缓解RNA病毒和G15共同作用下对小鼠胚胎的伤害作用。

综上所述，作者发现在怀孕过程中，GPER1的活化，可以有效抑制胚胎组织中的干扰素信号，通过抑制剂和基因缺陷小鼠模型阻断GPER1的功能后，小鼠的胚胎发育出现停滞现象，死胎概率也大大增加，但是，这一现象往往只出现在怀孕母鼠受到病毒感染，产生炎症的情况之下。因此，作者得出这样的结论，GPER1是怀孕过程中干扰素信号的关键调控因子之一，它在介导母体对入侵病菌进行免疫响应的同时，还可以保护胎儿免受伤害。当然了，作者也提到，目前来说，GPER1如何调控干扰素信号的具体机制仍旧不得而知；GPER1在某些情况下，并不能起到完全保护胚胎健康的作用，这也是作者这项工作应用于临床所需解决的问题。

原文链接：

https://science.sciencemag.org/content/371/6526/271

参考文献

1. K. Racicot, J. Y. Kwon, P. Aldo, M. Silasi, G. Mor, Am. J. Reprod. Immunol. 72, 107–116 (2014).

2. G. Mor, I. Cardenas, V. Abrahams, S. Guller, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1221, 80–87 (2011).

3. C. B. Coyne, H. M. Lazear, Nat. Rev. Microbiol. 14, 707–715 (2016).

4. L. J. Yockey et al., Sci. Immunol. 3, eaao1680 (2018).

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